Ryo Saeba ist ein bekannter und gefragter Privatdetektiv aus Tokyo. Zusammen mit seiner Partnerin, Kaori Makimura, wird Ryo von der Schauspielerin, Emi Makaze engagiert, deren, vor langer Zeit verschollen gegangenen, Bruder, zu finden. Es stellt sich heraus, dass ihr Bruder auch als "der Professor" bekannt ist; ein desillusionierter Soldat, welcher plant, einen Stadtteil Tokyo's zu zerstören, Shinjuku, um sich an der Regierung zu rächen. Kaori, welcher aufgetragen wurde Emi zu beschützen, wird währenddessen vom Professor zusammen mit Emi gefangen genommen. Ganz nach seinem Plan, wie es scheint. Nun muss der City Hunter beide retten ohne dabei die Zerstörung des Tokioter Viertel zuzulassen.