Reuben Feffer (Ben Stiller) geht in seinem Leben immer auf Nummer Sicher. Als Risikoanalyst einer großen Versicherung kalkuliert er Gefahren und Risiken für Andere, scheut aber selbst vor allem zurück, das außergewöhnlich oder riskant aussieht, frei nach dem Motto: Wer nicht spielt, der nicht verliert. Das gilt für alle Bereiche seines Lebens und so heiratet er dann auch seine langjährige Freundin Lisa (Debra Messing). Doch schon auf der Hochzeitsreise muss Reuben schmerzlich erfahren, dass sich die Liebe nicht kalkulieren lässt: seine Frischangetraute brennt ausgerechnet mit knackigen Tauchlehrer (Hank Azaria) durch und Reuben fährt alleine nach Hause.

Als sein bester Freund Sandy (Philip Seymour Hoffmann) ihn zwecks Aufheiterung auf eine Party schleppt, begegnet Reuben Polly Prince (Jennifer Aniston), die er noch von der Schule kennt. Damals war Polly genau wie er brave Durchschnittsschülerin und gar nicht aufregend. Aber: Polly hatte in der Schule noch keine Tattoos. Und auch keine Vorliebe für scharfes Essen, heiße Salsa-Tänze und das Sammeln kleiner Andenken all ihrer verflossenen Affären, wie zum Beispiel ein blindes Frettchen, das sie von ihrem letzten Italientrip mitgebracht hat. Und Reubens Streben danach, alles bis ins kleinste Detail durchzuplanen, war in der Schule auch noch nicht ganz so ausgeprägt. Ebenso wenig wie sein Zwang, dass in seinem Leben stets alles in absolut geordneten Bahnen verlaufen muss. Und so trifft der penible Ordnungsfanatiker auf das personifizierte Chaos und Reuben stellt fest, dass das Leben und die Liebe nun mal ein Risiko sind und das Gegensätze sich eben manchmal doch anziehen...